Donizetti escribió varios títulos cómicos a lo largo de su carrera, entre ellos clásicos como L’elisir d’amore y La fille du régiment, pero en realidad la ópera bufa no fue su verdadera especialidad ni su principal preocupación. Como compositor profundamente romántico, Donizetti dio lo máximo de sí en sus tragedias ambientadas en una edad media nebulosa, vehículos perfectos para exaltar pasiones a través de sus melodías aéreas, pero a la vez era consciente de ser el siguiente eslabón en una cadena histórica –en la que ya estaban Pergolesi, Mozart y Rossini– que había cuidado con esmero el humor popular. En todo caso, hacia 1843, cuando Donizetti ya estaba en el último periodo de su carrera, la ópera bufa ya no era la moda del momento, sino un estilo en retirada; las siguientes grandes obras del estilo cómico italiano sólo llegarían a finales del XIX, con el Falstaff de Verdi y la breve Gianni Schicchi de Puccini.
Aun así, el estilo cómico era válido para algo que a Donizetti le preocupaba, que era la afirmación del alma romántica y el deseo de emancipación del individuo, y en particular el de la mujer –en esta obra, más que Don Pasquale, la protagonista es Norina–. La ópera bufa venía de la commedia dell’arte, un tipo de teatro callejero que desde el renacimiento servía para ridiculizar los vicios y los arquetipos sociales, y Donizetti se inspiró en los personajes típicos, como Pantaleón –el viejo cascarrabias–, Colombina –la joven astuta y graciosa– o Arlequín –el joven que enreda– para urdir una trama que inicialmente esbozó el libretista Giovanni Ruffini.
La historia es muy sencilla: Don Pasquale, un anciano rico y avaro, ha decidido casarse y buscar un heredero porque está decepcionado con su sobrino Ernesto, que en vez de aceptar el matrimonio por interés que le ha propuesto, ha preferido elegir por amor a una joven viuda, Norina. Don Pasquale quiere castigar a Ernesto y le pide a su amigo el Dottor Malatesta que le busque esposa. El propósito del anciano es ridículo, así que sus parientes le quieren dar una lección: Norina se hará pasar por la falsa hermana de Malatesta, Sofronia, y una vez tenga el control de la casa se convertirá en una esposa mandona que enloquecerá a Don Pasquale. Este, para liberarse del tormento, pedirá el divorcio y aceptará que Ernesto se case con Norina. Descubierto el engaño, el viejo se llevará una lección humillante.
La ópera bufa italiana del XVIII solía ser costumbrista y ligera, una comedia de enredos con criados impertinentes sin mayor profundidad. Donizetti, en cambio, partía de una línea más evolucionada, la que había iniciado Mozart, que aprovechó el estilo humorístico para poner en cuestión el orden jerárquico de su tiempo o exponer el lado oscuro del alma humana. Don Pasquale pertenece a esa línea vanguardista, pues más allá de las situaciones cómicas y la música chispeante, se metió de lleno en el espíritu romántico, revolucionario y transgresor, para obtener una obra cumbre del humor y de la crítica social.